从最新荟萃分析看DPP-4i/二甲双胍联合治疗的有效性和安全性
转自：医学界
编者按
近年来，我国糖尿病患病率显著增加，总体知晓率、治疗率和控制率均不理想。2型糖尿病（T2DM）是一种多因素相关的进展性疾病，病理机制复杂，单药治疗经常难以有效满足临床需求，而血糖长期不达标与多种慢性并发症的发生发展相关，尤其心肾疾病，是其致残和致死的主要原因。一项最新荟萃分析[1]显示，二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）联合二甲双胍较其他基于二甲双胍的口服降糖药物联合方案具有疗效和安全性差异。本文围绕这项最新荟萃分析重新梳理了DPP-4i联合二甲双胍在T2DM患者中的有效性和安全性证据，并阐述T2DM患者联合治疗的必要性，为临床诊疗和药物选择提供参考。
一、早期联合治疗是T2DM血糖控制达标的必然趋势
目前我国糖尿病的患病率已迅速攀升，而糖尿病治疗的达标率低，糖化血红蛋白（HbA1c）患者依从性较差、联合治疗过晚是其中的主要原因[2]。诊断后第1年内血糖不达标与微血管和大血管并发症及死亡风险增加显著相关[3]。因此，为了实现血糖达标，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》推荐，当单药治疗血糖不达标时，应及时采用不同作用机制的药物联合治疗[4]；2024版美国糖尿病协会（ADA）指南推荐，成人T2DM患者在开始治疗时可考虑早期联合治疗，以缩短达到个体化治疗目标的时间[5]。随着T2DM病情的进展，60%以上的患者都需要2种以上药物的联合治疗[6]。
DPP-4i是常用的降糖药物之一，也是老年T2DM患者的一线降糖之选，通过抑制二肽基肽酶Ⅳ活性提高内源性胰高糖素样肽-1（GLP-1）的水平，葡萄糖浓度依赖性地促进内源性胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，降低血糖。该类药物单独应用时一般不出现低血糖，对体重影响中性，胃肠道反应少。二甲双胍是国内外指南推荐的基础降糖药物之一，主要通过减少肝脏葡萄糖输出和改善外周胰岛素抵抗发挥降糖作用。上述两种药物联合使用是临床常用的一种联合治疗方案，可覆盖T2DM多重病理生理机制和多个靶点[7]（图1）。
AGi：α 糖苷酶抑制剂；SU：磺酰脲类药物；GLN：格列奈类药物图1. 口服降糖药物的作用靶点
二、最新荟萃分析：DPP-4i联合二甲双胍治疗T2DM患者的疗效和安全性
最新发表的一项网络荟萃分析[1]（NMA）共纳入62项研究，旨在比较DPP-4i与二甲双胍联合使用与其他基于二甲双胍的口服降糖药联合方案在T2DM患者中的有效性和安全性。主要结果通过评估HbA1c、空腹血糖（FPG）和餐后2小时血糖（2h-PPG）的变化来确定。次要安全性结果评估了低血糖事件、严重不良事件（SAEs）、心血管事件和胃肠道事件。
结果：
01
降糖疗效
1、HbA1c：DPP-4i+二甲双胍组的HbA1c平均降幅与格列奈类药物（Gli）+二甲双胍组相当（平均差异[MD]：0.03%，95%CI：-0.69~0.65），高于磺脲类（SU）+二甲双胍组（MD：0.05，95%CI：-0.30~0.40）、噻唑烷二酮（TZD）+ 二甲双胍组（MD：0.69，95%CI：-0.016~1.4）、SU+TZD组（MD：0.21，95%CI：-1.30~1.71）（图2a）。
2、FPG：DPP-4i+二甲双胍组的FPG降幅与Gli+二甲双胍组相当，高于α-糖苷酶抑制剂（AGI）+二甲双胍（MD：8.82，95%CI：-4.97~22.25）及二甲双胍和AGI单药组（图2b）。
3、2h-PPG：DPP-4i+二甲双胍组的2h-PPG降幅较SU+二甲双胍组（MD: 10.1，95%CI：-5.55~27.66）、二甲双胍组（MD：23.84，95%CI：10.34~40.39）、AGI组（MD：33.79，95%CI：8.62~73.86）更大。虽然AGI+二甲双胍组（MD：-7.97，95%CI：-33.17~15.64）和Gli+二甲双胍（MD：-7.02，95%CI：-32.26~20.55）较DPP-4i+二甲双胍组的2h-PPG降幅更多，但无显著差异（图2c）。
图2. 降糖疗效森林图。a，HbA1c较基线的变化；b，FPG较基线的变化；c，2h-PPG较基线的变化02
安全性结果
1、SAEs：DPP-4i+二甲双胍组SAEs的发生率较低，与TZD+二甲双胍组和SU+二甲双胍组相当。SU+TZD、AGI+二甲双胍、Gli+二甲双胍组的SAEs较DPP-4i+二甲双胍组更低，但无显著差异。
2、低血糖：DPP-4i +二甲双胍组低血糖的发生风险显著低于Gli+二甲双胍（RR：3.61，95%CI：1.73~7.20）、SU+二甲双胍（RR：6.21，95%CI：4.13～9.37）、SU+TZD组（RR：8.29，95%CI：1.70~40.64）。
3、胃肠道事件：DPP-4i+二甲双胍组胃肠道事件与SU+二甲双胍、Gli+二甲双胍组相当，低于SU+TZD、AGI+二甲双胍组。
4、心血管事件：与TZD+二甲双胍、SU+二甲双胍组相比，DPP-4i+二甲双胍组的心血管事件发生率较低。
该荟萃分析表明，与SU+二甲双胍方案相比，DPP-4i+二甲双胍可有效降低HbA1c和2h-PPG水平，并提高各项安全性结果；与其他基于二甲双胍的口服降糖方案相比，这种组合同样有效且耐受性良好（表1），是T2DM患者的合理治疗选择。
表1. 比较DPP-4i+二甲双胍与其他基于二甲双胍的口服降糖方案的有效性和安全性
备注：X：DPP-4i+二甲双胍组合与其他基于二甲双胍的口服降糖联合方案相当。*：DPP-4i+二甲双胍联合治疗效果优于其他基于二甲双胍的口服降糖联合方案
三、DPP-4i/二甲双胍FDC简化降糖治疗方案、提高患者依从性
基于二甲双胍的固定复方制剂（FDC）（包括DPP-4i/二甲双胍FDC）降低了患者用药数量，具有简化治疗方案、促进合理用药、克服临床惰性、减轻用药负担等优势[2]，有助于提高糖尿病患者治疗依从性与满意度[2]。
DPP-4i/二甲双胍FDC主要适用于以下类型患者：（1）新诊断T2DM患者，HbA1c≥7.5%或高于个体化目标1.5%，用于早期联合治疗或起始联合治疗；（2）使用 DPP-4i自由联合二甲双胍治疗且达标的T2DM患者，可转换为等效剂量的DPP-4i/二甲双胍FDC；（3）经二甲双胍、DPP-4i或其他单药治疗后血糖不达标患者的替换治疗方案；（4）现有治疗方案血糖控制虽然达标，但每天服药次数≥3次或存在低血糖发作者，可以换用DPP-4i/二甲双胍FDC，特别是老年患者[2]。
四、总结
血糖达标是T2DM管理的关键，但因糖尿病发病机制复杂，且随病情进展单药治疗往往难以有效维持理想的血糖控制，60%以上患者需要同时使用≥2种降糖药物，因此，及时、合理地联合不同作用机制的降糖药物，对于早期血糖达标并长期维持至关重要。
DPP-4i联合二甲双胍是临床常用的联合方案，其FDC制剂具有简化治疗、提高患者依从性等优势。最新荟萃分析显示DPP-4i联合二甲双胍方案治疗T2DM有效且耐受性好，是T2DM患者的合理选择。
参考文献：
1.Chen R, et al. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity. 2024: 17; 2471-2493.
2.《以二甲双胍为基础的固定复方制剂治疗2型糖尿病专家共识》编写组. 中华糖尿病杂志. 2022; 14 (12): 1380-1386.
3.Laiteerapong N, et al. Diabetes Care. 2019; 42(3): 416-426.
4.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(4): 315-409.
5.American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl. 1): S158-S178.
6.Xu W, et al. Sci China Life Sci. 2017; 60(3): 225-238.
7.中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会.中国糖尿病杂志.2021; 29(8): 561-570.
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审批编号CN-144426，过期日期2025-9-25
（转自：医学界）
